随着现代医(yī)學(xué)技(jì )术的不断进步与发展，有(yǒu)一种给药技(jì )术正受到國(guó)际医(yī)药界的广泛重视。相较于传统的给药技(jì )术，它能(néng)绕过肝脏首过效应，避免药物(wù)在胃肠道被破坏，同时还能(néng)自行操作(zuò)并能(néng)实现良好的患者依从性，它就是透皮给药系统。
01 透皮给药系统
药物(wù)透皮给药系统(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）或经皮吸收制剂，是指在利用(yòng)药剂學(xué)、物(wù)理(lǐ)學(xué)和化學(xué)方法，促使药物(wù)以恒定速率（或接近恒定速率）透过皮肤表面进入循环系统，产(chǎn)生全身或局部治疗作(zuò)用(yòng)的新(xīn)剂型。狭义的透皮给药剂型為(wèi)贴剂或者贴片；广义上的TDS不仅包括贴剂（片），还包括软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂以及以及传统的贴膏等非创新(xīn)型剂型。透皮给药系统是继口服、注射之后的第三大给药系统。
02 起源
皮肤给药的雏形最早可(kě)以追溯到原始社会，当时的人们面对自然灾害、猛兽天敌等威胁寻求智慧的消除病痛的方法，在反复实践过程中(zhōng)，學(xué)会将泥土、树叶、草(cǎo)茎等捣烂涂敷加速外伤愈合。早在古埃及和古巴比伦时期（大约在公(gōng)元前3000年），人们已经懂得提取植物(wù)、动物(wù)或者矿物(wù)的某些成分(fēn)，构成了药膏、药水甚至是贴剂的雏形。
中(zhōng)國(guó)古代关于贴敷技(jì )术最早的文(wén)字记载出自公(gōng)元前3世纪《帛书·灸经》中(zhōng)，“蜢……以蓟印其中(zhōng)颠”，即当时的人们已经學(xué)会了用(yòng)芥子泥贴敷百会穴，使局部皮肤发红，从而治疗毒蛇咬伤。此后的《黄帝内经》中(zhōng)也有(yǒu)“内者也可(kě)以外治”的记载，证明了贴敷疗法用(yòng)于治病已经初见成型。早期的膏药通常含有(yǒu)诸多(duō)草(cǎo)药成分(fēn)，辅以织物(wù)或纸张作(zuò)為(wèi)背衬，成為(wèi)如今皮肤给药的前身。
03 屏障
皮肤是作(zuò)為(wèi)人體(tǐ)的第一道防線(xiàn)，具(jù)有(yǒu)保护机體(tǐ)免受各种物(wù)理(lǐ)、化學(xué)微生物(wù)等因素侵袭的作(zuò)用(yòng)，但也正是这样密不透风的“砖墙结构”给透皮给药出了难题。
皮肤覆盖于人體(tǐ)表面，是人體(tǐ)最大的器官，成年人全身皮肤面积大约是2平方米，质(zhì)量约占體(tǐ)重的15%。从解剖學(xué)层面上，皮肤分(fēn)為(wèi)表皮、真皮和皮下组织3 个部分(fēn)。表皮作(zuò)為(wèi)皮肤的最外层，分(fēn)别由角质(zhì)层、透明层、颗粒层、棘层和基底层组成，这一层主要由负责产(chǎn)生角蛋白的角质(zhì)细胞组成。真皮是由胶原纤维和蛋白多(duō)糖构成的结缔组织基质(zhì)层，由皮脂腺、毛囊、汗腺、神经末梢和血管组成。这一层结束于皮下组织，包括脂肪球和脂肪组织，负责表皮组织的培养。皮下组织则充当皮肤下表面与脂肪间连接作(zuò)用(yòng)，保持二者高度契合。
药物(wù)作(zuò)為(wèi)體(tǐ)外物(wù)质(zhì)，需通过经皮吸收才能(néng)进入體(tǐ)内，而药物(wù)渗透进入體(tǐ)内的主要途径有(yǒu)3 种：
① 透过角质(zhì)层，不直接穿过细胞，进行细胞间的渗透吸收。
② 透过角质(zhì)层，直接穿过细胞，进行细胞内的渗透吸收。
③ 通过皮肤附属器， 例如汗腺、毛囊等进行渗透吸收。然而皮肤附属器相对于整體(tǐ)皮肤而言占比较小(xiǎo)，并非是主要的途径。
在所有(yǒu)皮肤层中(zhōng)，角质(zhì)层屏障效应最强，其中(zhōng)的角质(zhì)层细胞和细胞间脂质(zhì)组成的砖墙结构，阻滞了药物(wù)的经皮吸收，所以使药物(wù)透过角质(zhì)层是经皮给药系统开发过程中(zhōng)的最重要任務(wù)。
04 透皮技(jì )术创新(xīn)方法
由于存在皮肤屏障，大多(duō)数药物(wù)无法直接渗透皮肤进入血液系统，因此很(hěn)难获得与其他(tā)制剂相同的生物(wù)利用(yòng)率。目前常用(yòng)的促渗方法包括：化學(xué)方法、药剂方法和物(wù)理(lǐ)方法。
1）化學(xué)促透方法
化學(xué)促透方法自20 世纪60 年代开始在TDDS中(zhōng)应用(yòng)，到目前為(wèi)止，人们一直致力于寻找具(jù)有(yǒu)安(ān)全、高效特性的理(lǐ)想化學(xué)促透剂。目前化學(xué)促透剂已有(yǒu)很(hěn)多(duō)种，但完全符合理(lǐ)想促透剂标准的化學(xué)促进剂尚未发现。促进剂的分(fēn)类方式有(yǒu)很(hěn)多(duō)，按照促透药物(wù)的理(lǐ)化性质(zhì)，可(kě)将促透剂分(fēn)為(wèi)亲水性促透剂、亲油性促透剂、两亲性促透剂。在已知的文(wén)献研究中(zhōng)不难发现，常见的亲水性促透剂有(yǒu)香芹酮、薄荷醇; 常见的亲油性促透剂有(yǒu)柠檬精(jīng)油; 两亲性促透主要有(yǒu)氮酮、吡咯酮类、萜类物(wù)质(zhì)、脂肪酸类等，其中(zhōng)氮酮、吡咯酮类、不饱和脂肪酸等对水溶性药物(wù)促透作(zuò)用(yòng)相对较好。化學(xué)促进剂主要作(zuò)用(yòng)是為(wèi)提高药物(wù)在处方和或皮肤中(zhōng)的溶解度，改变药物(wù)的热力學(xué)性质(zhì)与角质(zhì)层脂质(zhì)双分(fēn)子层相互作(zuò)用(yòng)、与角质(zhì)层蛋白质(zhì)相互作(zuò)用(yòng)或者与药物(wù)形成离子对。
2）药剂學(xué)促透方法
药剂學(xué)作(zuò)為(wèi)赋予药物(wù)一定剂型，使其具(jù)有(yǒu)一定功能(néng)、结构并能(néng)作(zuò)用(yòng)于所需要的特定给药途径的重要學(xué)科(kē)。在经皮给药系统中(zhōng)其主要通过改变药物(wù)的结构或使用(yòng)特定结构包裹药物(wù)，使其具(jù)有(yǒu)能(néng)增强药物(wù)透过皮肤能(néng)力的特性，最终使人體(tǐ)能(néng)吸收、分(fēn)布、代謝(xiè)该化合物(wù)。主要的药剂學(xué)促透方法有(yǒu)脂质(zhì)體(tǐ)、醇质(zhì)體(tǐ)、微乳等。
脂质(zhì)體(tǐ)由磷脂等类脂形成的双分(fēn)子层且完全封闭的小(xiǎo)囊组成，分(fēn)為(wèi)单层和多(duō)层，粒径通常為(wèi)20 ～ 3500 nm。脂质(zhì)體(tǐ)促渗主要是其能(néng)够较好的包裹亲水或者亲油性药物(wù)，可(kě)作(zuò)為(wèi)难溶性药物(wù)的载體(tǐ)，对药物(wù)有(yǒu)增溶的效果。但由于常规的脂质(zhì)體(tǐ)更多(duō)是使药物(wù)滞留在表皮的上部或角质(zhì)层上部，只能(néng)作(zuò)為(wèi)局部用(yòng)制剂，不适合全身给药。一种新(xīn)的药物(wù)制剂传递體(tǐ)，也称為(wèi)柔性纳米脂质(zhì)體(tǐ)因此产(chǎn)生。该剂型具(jù)有(yǒu)许多(duō)特性，其与脂质(zhì)體(tǐ)最大的不同就是具(jù)有(yǒu)高度的变形能(néng)力，这种变化传递體(tǐ)透皮吸收的驱动力是渗透压差，通过制剂内的胆酸分(fēn)子在穿透皮肤的过程中(zhōng)发生积聚，从而对传递體(tǐ)可(kě)发生较明显的形变，在透过角质(zhì)层多(duō)次变形时，可(kě)以使小(xiǎo)分(fēn)子及大分(fēn)子( 多(duō)肽或蛋白质(zhì)) 能(néng)顺利包含在传递體(tǐ)内部根据其对周边细胞产(chǎn)生的间隙扩大而成功进入體(tǐ)循环。
醇质(zhì)體(tǐ)含有(yǒu)高浓度的醇( 20% ～45%) ，是一种具(jù)有(yǒu)多(duō)层囊泡结构，比脂质(zhì)體(tǐ)有(yǒu)更强渗透能(néng)力的新(xīn)型载药系统。其促进药物(wù)经皮渗透的机制在于溶解在醇质(zhì)體(tǐ)磷脂层中(zhōng)的高浓度的醇( 乙醇、异丙醇等) 可(kě)增强膜的柔性和流动性，使其在传递过程中(zhōng)发生变形，更易通过比其更小(xiǎo)的间隙，透过紊乱的角质(zhì)层，增强了渗透能(néng)力。
微乳是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力學(xué)稳定的溶液體(tǐ)系。微乳的粒径均匀，一般在10 ～ 100 nm 之间，稳定性好。其通过增加药物(wù)溶解度，提高内外层皮肤间的浓度梯度促进药物(wù)经皮通透性，自身的油相和表面活性剂同时也增加了角质(zhì)层脂质(zhì)双分(fēn)子层流动性。
3）物(wù)理(lǐ)促渗方法
众所周知，药物(wù)物(wù)理(lǐ)穿过皮肤的最常用(yòng)方法為(wèi)皮下注射针，破坏皮肤屏障而达到给药方法。但这种需要皮肤穿孔的方式将带来直接的创伤与疼痛，从而降低了患者的顺应性，多(duō)数患者不愿意使用(yòng)该类药物(wù)。因此，為(wèi)了改变用(yòng)药难度，克服给药缺点，许多(duō)新(xīn)的物(wù)理(lǐ)促透方法也因此出现，包括离子导入、超声导入、微针以及電(diàn)穿孔等。
离子导入法是在外加電(diàn)场作(zuò)用(yòng)下，离子型药物(wù)通过皮肤生物(wù)膜转运的一种经皮给药物(wù)理(lǐ)促渗方法。该方法增加了皮肤的渗透性，但是未破坏皮肤屏障本身，所以它主要适用(yòng)于携带電(diàn)荷的小(xiǎo)分(fēn)子和一些高达几千道尔顿的大分(fēn)子药物(wù)。离子导入最大的优点是药物(wù)的传输速度可(kě)以随着電(diàn)流的变化而变化，而電(diàn)流可(kě)以很(hěn)容易地由微处理(lǐ)器控制，在某些情况下，还可(kě)以由患者控制。
超声导入法即超声波法，是用(yòng)超声波能(néng)量促进药物(wù)经皮穿透( 或吸收) 的方法。低频超声的促透效果优于高频超声，其超声的促透机制可(kě)能(néng)与其产(chǎn)生的热效应、空化效应和流动效应有(yǒu)关。热效应可(kě)使超声波作(zuò)用(yòng)处的组织获得大量能(néng)量，从而加快了血液传导与热量的排出速度。
微针是经微電(diàn)子机械技(jì )术加工(gōng)而成的一种呈针状的微米级精(jīng)细结构，長(cháng)度一般在25 ～1 000 μm，制作(zuò)材料多(duō)為(wèi)硅、金属、聚合物(wù)等。根据其递送药物(wù)的方式分(fēn)类，微针可(kě)被分(fēn)為(wèi)实心微针、中(zhōng)空微针、镀层微针、可(kě)溶微针和相转化微针。微针透皮给药系统的机制是药物(wù)通过微针穿透皮肤角质(zhì)层进入皮肤后形成的微小(xiǎo)孔道进入皮肤，达到促进经皮渗透和到达皮肤特定深度的效果。微针剂型在一定程度上规避了受试者皮肤状态的差异，提高用(yòng)药准确性与患者差异性，但该剂型对皮肤的刺激较大，可(kě)能(néng)发生过敏反应等，传统的微针由于针尖厚度较小(xiǎo)，易发生脆碎，有(yǒu)可(kě)能(néng)在皮肤内部断裂、滞留及产(chǎn)生不良反应。
電(diàn)穿孔法又(yòu)称電(diàn)致孔，是施加瞬时高压電(diàn)脉冲電(diàn)场于细胞膜等脂质(zhì)双分(fēn)子层，使之形成暂时、可(kě)逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的通透性过程。電(diàn)穿孔法的透过效能(néng)受到電(diàn)脉冲参数的影响，電(diàn)压增加能(néng)提高击穿人體(tǐ)复杂皮肤屏障的能(néng)力，从而显著增加人表皮渗透性，使药物(wù)能(néng)更大量地透过皮肤。另外，增强施加的脉冲数量与延長(cháng)脉冲持续时间也能(néng)达到增加药物(wù)透过量的作(zuò)用(yòng)。近年来電(diàn)穿孔在科(kē)研人员的研究过程中(zhōng)也诞生许多(duō)成果，Eriksson 等通过電(diàn)致孔实现了前列腺癌DNA 疫苗的经皮给药，跟踪观察患者，发现复发率较低。電(diàn)穿孔特别适用(yòng)于生物(wù)大分(fēn)子的经皮给药，它在蛋白质(zhì)、寡核苷酸、小(xiǎo)分(fēn)子、肝素、胰岛素、右旋糖酐和维生素C 的传递方面有(yǒu)积极的应用(yòng)。
客服1