对于口服固體(tǐ)制剂，进入胃肠道后，药物(wù)首先从制剂中(zhōng)释放出来，然后经人體(tǐ)的吸收（Absorption）、分(fēn)布(Distribution)、代謝(xiè)(Metabolize)、排泄(Excretion)。药物(wù)从制剂中(zhōng)释放出来就叫溶出，这是體(tǐ)内溶出。在體(tǐ)外模拟體(tǐ)内环境进行的溶出就叫體(tǐ)外溶出。平时说的“溶出”大都是指體(tǐ)外溶出。
溶出的作(zuò)用(yòng)：
通过體(tǐ)外溶出实验来预测體(tǐ)内行為(wèi)，增大生物(wù)等效性实验成功的概率；保证药品批内、批间质(zhì)量一致性；指导处方、工(gōng)艺的开发；药品发生变更后用(yòng)以评价药品的质(zhì)量 。
生物(wù)药剂學(xué)分(fēn)类（BCS） ：
第一类药物(wù)：高溶解性 高渗透性；第二类药物(wù)：低溶解性 高渗透性 ；
第三类药物(wù)：高溶解性 低渗透性；第四类药物(wù)：低溶解性 低渗透性 ；
高溶解性药物(wù)：最高剂量规格的制剂能(néng)在pH值1.0-8.0的250ml或更少體(tǐ)积的水溶液中(zhōng)溶解的药物(wù)。
高渗透性药物(wù)：是指绝对生物(wù)利用(yòng)度超过85%的药物(wù)。
对于第一类药物(wù)，如果其溶出在15min内可(kě)以达到85%以上，那么可(kě)以申请BE减免。如左氧氟沙星片。胃排空的速度一般在15-20min，如果溶出比它还快，那么保证了生物(wù)利用(yòng)度不受胃排空的影响；
对于第二类药物(wù)，需要考虑如何增溶，比如说微粉化、固體(tǐ)分(fēn)散體(tǐ)、表面活性剂等；
对于第三类药物(wù)，应考虑如何增加其渗透性；
对于第四类药物(wù)，不适合做成口服制剂。
在研发阶段，溶出方法的开发与选择非常重要。如何获得一个好的溶出方法？
如果产(chǎn)品已经收载到药典，那么方法可(kě)以参照药典方法，或改进药典方法，但是后者做方法验证的时候需要做两遍，一遍是药典的，一遍是改进的，然后进行对比。
如果药典上面还没有(yǒu)，看FDA是否有(yǒu)推荐方法，或者去reviews的临床信息里面找，或者专利中(zhōng)也可(kě)能(néng)有(yǒu)。
上述两种方法一般都是放行检测方法，并不一定适合研发，有(yǒu)可(kě)能(néng)需要进一步摸索。
如果上述两种方法不存在，那么就要自己摸索了。这时一般需要做4条曲線(xiàn)。
首先考察原料药的溶解性及溶液稳定性，寻找符合漏槽条件的溶出介质(zhì)及pH桨法还是篮法的选择，对于桨法是否加沉降篮？转速的选择，50rpm、75rpm还是100rpm，还见过60rpm的？表面活性剂是否需要？需要的种类？如果需要，需要多(duō)少？溶出介质(zhì)的體(tǐ)积的选择，时间点如何选取？
例一， 制剂的规格為(wèi)100mg，API在pH1.2的条件下稳定，且溶解度有(yǒu)0.001g/ml，那么制剂中(zhōng)API全部溶解需要100ml的溶液，那么要想符合漏槽条件，溶出介质(zhì)至少需要300ml。所以对于一般的900ml的溶出杯毫无压力。
例二， 如果药物(wù)在體(tǐ)内达峰时间在1h左右，那么释放基本在胃部及十二指肠部。所以应选择酸性条件做溶出。
例三， 酸性条件下，API降解，考虑降解后产(chǎn)物(wù)能(néng)否被检测，HPLC还是紫外。如果可(kě)以检测，那么不影响溶出结果，如果不能(néng)检测，应考虑其与对照制剂的降解程度是否相同，或者说明一下由于情况复杂，无法对比，故酸性条件下的溶出取消。
如果转速在50转的时候，溶出的批间差异比较大，当然含量是好的，那么可(kě)以考虑增大转速试一试。
对于难溶性药物(wù)，如果不加表面活性剂几乎不溶或是略溶，那么可(kě)否在不加表面活性剂的情况下，直接对比曲線(xiàn)，使其f2大于50？
根据ICH Q6，对于普通口服固體(tǐ)制剂，一般都要求溶出检测，当然比如说BCS I类药物(wù)，有(yǒu)时可(kě)通过崩解测试代替溶出测试。
根据USP<711>DISSOLUTION，可(kě)知Q代表个论中(zhōng)的标示量，如15min不低于85%，这里面的85%就是Q。
速释制剂
阶段 | 片数 | 接受标准 |
S1 | 6 | 每个点都不小(xiǎo)于Q+5% |
S2 | 6 | 12片的平均值不小(xiǎo)于Q，没有(yǒu)小(xiǎo)于Q-15% |
S3 | 12 | 24片的平均值不小(xiǎo)于Q，小(xiǎo)于Q-15%的不超过2片，不得有(yǒu)小(xiǎo)于Q-25% |
速释制剂-pooled sample
阶段 | 片数 | 接受标准 |
S1 | 6 | 每个点都不小(xiǎo)于Q+10% |
S2 | 6 | 12片的平均值不小(xiǎo)于Q+5% |
S3 | 12 | 24片的平均值不小(xiǎo)于Q |
缓释制剂
阶段 | 片数 | 接受标准 |
L1 | 6 | 每个单点都在相应的范围内，最后一个单点应不小(xiǎo)于相应的量 |
L2 | 6 | 12片的平均值都在相应的范围内，最后一个点平均值应不小(xiǎo)于相应的量； 单点没有(yǒu)超出范围（上下限）10%的，最后一个单点不应小(xiǎo)于相应的量的10% |
L3 | 12 | 24片的平均值都在相应的范围内，最后一个点的平均值应不小(xiǎo)于相应的量； 超出范围（上下限）10%的单点不超过两个，最后一个单点小(xiǎo)于相应量的10%的不超过两个； 单点没有(yǒu)超出范围（上下限）20%的，最后一个单点不应小(xiǎo)于相应的量的20% |
举例，缓释制剂E
时间 | 1h | 2h | 4h | 8h |
标准 | NMT 15% | 20-30% | 45-60% | NLT85% |
1. | 7.0 | 25.0 | 50.0 | 90.0 |
2. | 8.0 | 24.0 | 49.0 | 95.0 |
3. | 9.0 | 25.0 | 50.0 | 84.0 |
4. | 10.0 | 26.0 | 48.0 | 91.0 |
5. | 9.0 | 25.0 | 52.0 | 89.0 |
6. | 8.0 | 24.0 | 51.0 | 96.0 |
7. | 7.0 | 25.0 | 50.0 | 90.0 |
8. | 8.0 | 24.0 | 49.0 | 95.0 |
9. | 9.0 | 25.0 | 50.0 | 88.0 |
10. | 10.0 | 26.0 | 48.0 | 91.0 |
11. | 9.0 | 25.0 | 52.0 | 89.0 |
12. | 8.0 | 24.0 | 51.0 | 96.0 |
平均值 | 8.5 | 24.8 | 50.0 | 91.2 |
单点超出上下限20%的，直接不合格，单点超出上下限10%-20%之间的，如果超过2片，直接不合格，如果小(xiǎo)于2片，直接进入L3。 只有(yǒu)单点超出范围在小(xiǎo)于10%的时候，才能(néng)进入L2阶段。
肠溶制剂-酸介质(zhì)
阶段 | 片数 | 接受标准 |
A1 | 6 | 单片溶出不能(néng)超过10% |
A2 | 6 | 12片溶出平均值不超过10%，单片不能(néng)超过25% |
A3 | 12 | 24片溶出平均值不超过10%，单片不能(néng)超过25% |
肠溶制剂-碱介质(zhì)
阶段 | 片数 | 接受标准 |
B1 | 6 | 单片溶出不少于Q+5% |
B2 | 6 | 12片溶出平均值不小(xiǎo)于Q，单片不小(xiǎo)于Q-15% |
B3 | 12 | 24片溶出平均值不小(xiǎo)于Q，小(xiǎo)于Q-15的不多(duō)于2片，没有(yǒu)小(xiǎo)于Q-25%的 |
如果药典收载了该品种溶出标准，则依据药典制定标准 ；如果药典未收载该品种的溶出标准，但可(kě)获得其参考标准，则可(kě)依据此制定标准。 如果以上两者都没有(yǒu)，则可(kě)参考USP<711>DISSOLUTION中(zhōng)对于速释、缓释和肠溶的要求来制定标准。但此时应该做不同条件下的溶出研究，如不同介质(zhì)、转速、加不加表面活性剂等等。
不论使用(yòng)哪种方法，都需经过验证，如果是药典改进方法，则需进行对比验证。对于成品放行标准和稳定性标准制定的时候有(yǒu)两种情况：
一、 放行标准严于稳定性标准
二、 放行标准与稳定性标准相同
对于第一种情况，将放行标准定的严格一点，作(zuò)為(wèi)内控标准，很(hěn)好，但是万一哪天测试结果超出放行标准，但是还在稳定性标准范围内，自找麻烦。
对于第二种情况，实际上等于是放宽了放行标准，将放行标准放宽到稳定性标准，这样做未尝不可(kě)。 不知大家对此的看法如何？
溶出对比 ：
溶出对比有(yǒu)两个目的，一是考察自研制剂和对照制剂的體(tǐ)外相似程度，為(wèi)通过BE；二是為(wèi)了BE减免，同组成等比例处方的多(duō)规格制剂，部分(fēn)规格BE减免。
如果原研制剂只有(yǒu)一个规格，那么就考察其曲線(xiàn)的相似程度，越相似，通过BE的概率越大。
如果原研制剂為(wèi)多(duō)规格，例如三个规格50mg，100mg，200mg，其处方组成相同，且各成分(fēn)的用(yòng)量成比例，200mg规格為(wèi)BE规格，那么通过溶出对比，可(kě)以减免100mg和50mg两个规格的BE实验。
溶出对比时，一般要求做12片，然后对比f2，大于50%即认為(wèi)相似。
例如：
处方组成相同且等比例 | |||
规格 | 50mg | 100mg | 200mg |
API | 50 | 100 | 200 |
辅料 | 50 | 100 | 200 |
总 | 100 | 200 | 400 |
溶出对比（BE规格為(wèi)50mg） | ||
自研制剂50mg | VS. | 原研制剂50mg |
自研制剂100mg | VS. | 自研制剂50mg |
自研制剂200mg | VS. | 自研制剂50mg |
原研制剂100mg和原研制剂200mg的溶出也要做，但此两个规格可(kě)以不用(yòng)做溶出对比。 | ||
溶出对比（BE规格為(wèi)200mg） | ||
自研制剂200mg | VS. | 原研制剂200mg |
自研制剂100mg | VS. | 自研制剂200mg |
自研制剂50mg | VS. | 自研制剂200mg |
原研制剂100mg和原研制剂50mg的溶出也要做，但此两个规格可(kě)以不用(yòng)做溶出对比。 | ||
判断曲線(xiàn)相似性的方法有(yǒu)：
非模型依赖法：f2相似因子法和多(duō)变量置信區(qū)间法。后者适用(yòng)于批内溶出RSD大于15%的药品。不知有(yǒu)使用(yòng)过此方法的没？
模型依赖法：使用(yòng)一些拟合溶出曲線(xiàn)的数學(xué)模型，如现行模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型等。
客服1