皮肤外用(yòng)制剂的流变學(xué)研究进展

 摘要

 皮肤外用(yòng)制剂包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、贴膏剂等，為(wèi)临床上的常用(yòng)剂型之一，可(kě)避免首过效应，使用(yòng)方便。流变學(xué)可(kě)描述产(chǎn)品的流动特性和力學(xué)性能(néng)，反映制剂的内部结构，已成為(wèi)皮肤外用(yòng)制剂的重要研究内容。流变學(xué)研究通常分(fēn)為(wèi)稳态流变學(xué)和动态流变學(xué)两种，用(yòng)于研究样品的液體(tǐ)行為(wèi)和固體(tǐ)行為(wèi)。本文(wén)从两种流变學(xué)方法出发，综述了皮肤外用(yòng)制剂的研究进展及常用(yòng)的数据分(fēn)析模型，以期為(wèi)皮肤外用(yòng)制剂的流变學(xué)研究提供参考。

在药物(wù)的临床使用(yòng)中(zhōng)，皮肤外用(yòng)制剂作(zuò)為(wèi)常见的给药类型，主要有(yǒu)软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、贴膏剂等剂型。皮肤给药具(jù)有(yǒu)诸多(duō)优势，可(kě)避免药物(wù)在口服给药后受胃中(zhōng)酸性环境和胃肠道黏液的影响[1]；减少血药浓度峰谷变化，从而降低药物(wù)的不良反应；直接作(zuò)用(yòng)于靶部位发挥药理(lǐ)作(zuò)用(yòng)；减少给药次数，且患者可(kě)自主用(yòng)药，用(yòng)药依从性较高；在使用(yòng)过程中(zhōng)，如发生不良反应，可(kě)随时中(zhōng)断给药[2]。

流变學(xué)主要是研究物(wù)质(zhì)变形与流动的一门學(xué)科(kē)，美國(guó)物(wù)理(lǐ)化學(xué)家Bingham于 1928年正式提出“流变學(xué)”的概念，字头取自古希腊哲學(xué)家Heraclitus所说的“πανταρετ”，意為(wèi)万物(wù)皆流[3]。变形是固體(tǐ)的主要性质(zhì)之一，指对某一物(wù)體(tǐ)外加压力后，其内部各部分(fēn)的形状和體(tǐ)积发生的变化。流动是液體(tǐ)和气體(tǐ)的主要性质(zhì)之一，其流动的难易程度与流體(tǐ)本身的黏性相关。流变學(xué)研究的主要对象是流體(tǐ)的流动行為(wèi)、半固體(tǐ)的黏弹性以及固體(tǐ)的变形行為(wèi)等。在药學(xué)领域，可(kě)以应用(yòng)流变學(xué)理(lǐ)论对皮肤外用(yòng)制剂（如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等）的剂型设计、处方组成、工(gōng)艺参数、质(zhì)量控制、贮藏、使用(yòng)、安(ān)全性、有(yǒu)效性等进行评价，并具(jù)有(yǒu)一定的指导作(zuò)用(yòng)[4-7]。例如，皮肤外用(yòng)制剂的流变學(xué)性质(zhì)会影响其从瓶状或管状容器中(zhōng)的挤出行為(wèi)，产(chǎn)品在皮肤上的铺展性和黏附性，以及药物(wù)从基质(zhì)中(zhōng)的释放等，进而影响产(chǎn)品的有(yǒu)效性和安(ān)全性[5]。

物(wù)质(zhì)的黏弹性是流变學(xué)的主要研究内容，包括黏性和弹性。一般来说，样品受到外力作(zuò)用(yòng)后发生缓慢变形，表现為(wèi)黏性行為(wèi)；在变形力消除后，样品逐渐恢复至原有(yǒu)结构，表现出弹性行為(wèi)。良好的黏性可(kě)以保证皮肤外用(yòng)制剂与药用(yòng)部位的紧密贴合，确保制剂在使用(yòng)过程中(zhōng)不会脱落，且不会轻易流动；良好的弹性可(kě)以使制剂具(jù)有(yǒu)更佳的储存稳定性[8]。近年来，我國(guó)愈加重视皮肤外用(yòng)制剂的流变學(xué)研究，國(guó)家药品监督管理(lǐ)局最新(xīn)颁布的《中(zhōng)华人民(mín)共和國(guó)药典》（2020年版）四部中(zhōng)收录了黏度的测定方法。此外，國(guó)家药品监督管理(lǐ)局药品审评中(zhōng)心于2018年7月1日颁布的《新(xīn)注册分(fēn)类的皮肤外用(yòng)仿制药的技(jì )术评价要求（征求意见稿）》明确要求，需将皮肤外用(yòng)制剂的流变特性作(zuò)為(wèi)制剂的关键质(zhì)量属性进行相应研究[9]。流变學(xué)性质(zhì)研究方法主要分(fēn)為(wèi)稳态流变學(xué)研究和动态流变學(xué)研究，通过两种方法的有(yǒu)机结合，可(kě)以充分(fēn)剖析制剂的流变學(xué)性质(zhì)。

稳态测试是在恒定的剪切速率下，观察黏度或应力随时间的变化[10]。对样品进行稳态流变學(xué)研究，可(kě)以获得流变曲線(xiàn)、屈服应力、触变性和蠕变性等流变學(xué)特征，这些参数均可(kě)作(zuò)為(wèi)制剂的关键质(zhì)量属性，指导制剂的开发。

1.1 流变曲線(xiàn)

流变曲線(xiàn)是指流體(tǐ)的剪切应力与剪切速率之间的关系曲線(xiàn)，可(kě)以通过公(gōng)式𝜂 = 𝜏⁄𝛾来描述，其中(zhōng)，τ為(wèi)剪切应力；γ為(wèi)剪切速率；η為(wèi)黏度，可(kě)通过流变曲線(xiàn)的斜率获得。根据流变曲線(xiàn)，可(kě)以得到流體(tǐ)的黏度随剪切速率的变化。当流體(tǐ)受到剪切作(zuò)用(yòng)时，可(kě)以根据剪切应力随剪切速率的变化趋势来判断流體(tǐ)的类型（如图1所示），其中(zhōng)，随着剪切速率的增大，牛顿流體(tǐ)的剪切应力呈線(xiàn)性增大，其黏度保持不变；假塑性流體(tǐ)的剪切应力逐渐减小(xiǎo)，其黏度也随之降低；胀塑性流體(tǐ)的剪切应力逐渐增大，其黏度也随之升高[11]。

皮肤外用(yòng)制剂通常表现出非牛顿性，高剪切力的作(zuò)用(yòng)会导致黏度的降低，便于在皮肤表面的铺展[12]，制剂的铺展性直接与患者在使用(yòng)过程中(zhōng)的直观感受及治疗顺从性相关[13-14]。吴晓鸾等[15]使用(yòng)锥板型流变仪测定了盐酸金霉素眼膏的流变曲線(xiàn)，发现眼膏剂的黏度随剪切速率的增加而显著减小(xiǎo)，表明此产(chǎn)品為(wèi)剪切变稀的假塑性非牛顿流體(tǐ)。Xie等[16]研究了丹皮酚凝胶的流变學(xué)性质(zhì)，发现其黏度随剪切速率的增加而减小(xiǎo)，為(wèi)剪切变稀的非牛顿假塑性流體(tǐ)，这种性质(zhì)有(yǒu)利于凝胶在鼻腔的剪切作(zuò)用(yòng)下保持低黏度状态，增加流动性，从而使凝胶到达更深的嗅觉區(qū)，更好地发挥药效。另外，采用(yòng)合适的数學(xué)模型对流变曲線(xiàn)进行拟合，可(kě)得到制剂的屈服应力、零剪切黏度、无限剪切黏度等参数，进一步表征流变行為(wèi)。

1.2 屈服应力

屈服应力是表征样品开始流动或停止流动的临界应力，可(kě)用(yòng)于评估皮肤外用(yòng)制剂在使用(yòng)过程中(zhōng)的铺展性以及产(chǎn)品灌装(zhuāng)时的易实现性[17]。反映屈服应力的数值為(wèi)屈服值，它在微观上反映粒子在三维网状结构中(zhōng)的相互作(zuò)用(yòng)力[18-20]。Kamal等[21]研究了睾酮透皮凝胶处方对屈服应力的影响，研究发现卡波姆用(yòng)量增加会导致用(yòng)于中(zhōng)和的羧基和钠离子的比率增加，并形成卡波姆间隙，卡波姆的溶胀作(zuò)用(yòng)使间隙彼此压紧，使得处于间隙之间部分(fēn)的刚性逐渐增强，导致凝胶屈服应力的增大；氢氧化钠含量升高，会引发渗透压的不平衡和较强的静電(diàn)相互作(zuò)用(yòng)，这两种作(zuò)用(yòng)均会使得卡波姆间隙相互挤压，导致屈服应力增大。Futamura等[22]研究了羟丙基甲基纤维素（HPMC）对石蜡油乳液性质(zhì)的影响，发现随乳液中(zhōng)HPMC浓度的升高，屈服应力逐渐增大。屈服应力较高时，在一定的剪切力作(zuò)用(yòng)下，乳滴不易朝剪切流动方向移动，且不易破裂，具(jù)有(yǒu)良好的稳定性。

1.3 触变性

触变性是指體(tǐ)系在搅动或其他(tā)机械作(zuò)用(yòng)下，分(fēn)散體(tǐ)系的黏度或剪切应力随时间变化的一种流变學(xué)现象[23]。对于乳膏等皮肤外用(yòng)制剂，触变性越大，表明样品从半固體(tǐ)变為(wèi)流體(tǐ)后，恢复成原状态的能(néng)力越大，其阻止沉淀发生的能(néng)力越强，制剂就越稳定。一般来说，皮肤外用(yòng)制剂在使用(yòng)过程中(zhōng)会经受反复的挤压操作(zuò)，為(wèi)保证制剂具(jù)有(yǒu)良好的物(wù)理(lǐ)稳定性，需通过触变性来判断微观结构的恢复程度，从而保证其药效[5]。因此，触变性是皮肤外用(yòng)制剂稳定性的重要评价指标。刘科(kē)等[24]发现有(yǒu)些分(fēn)散體(tǐ)系的黏度随剪切时间的延長(cháng)而降低，静止后又(yòu)恢复，即具(jù)有(yǒu)时间因素的剪切变稀现象，称為(wèi)正触变性。反之，如果分(fēn)散體(tǐ)系的黏度随剪切时间的延長(cháng)而增加，即具(jù)有(yǒu)时间因素的剪切变稠现象，称為(wèi)负触变性，或震凝性。触变性可(kě)反映體(tǐ)系在一定外力下内部结构的变化，一般来说，正触变性表明在外力作(zuò)用(yòng)下體(tǐ)系内某种结构的破坏速率大于其恢复速率，使得制剂在快速剪切时，黏度迅速降低，便于在患处的均匀涂抹；且在停止剪切后，制剂在短时间内即可(kě)恢复至原有(yǒu)黏度，利于制剂在用(yòng)药部位的長(cháng)时间黏附，减少药物(wù)的使用(yòng)次数；而发生震凝效应时，體(tǐ)系内部形成了某种新(xīn)的结构，此性质(zhì)导致制剂在快速剪切时，黏度迅速增大，产(chǎn)生结块现象，导致涂抹困难，难以达到预期的治疗效果，降低患者的顺应性[3]。陈丽梅等[25]发现不同冷却速度制备的乳膏，其触变性存在显著差异；冷却速率為(wèi)2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正触变性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈负触变性，此种性质(zhì)的乳膏更适用(yòng)于皮肤外用(yòng)。

通常采用(yòng)“振荡-旋转-振荡”3段测试法测定样品的触变性，也称為(wèi)ORO测试，即第一步，使用(yòng)線(xiàn)性黏弹區(qū)内的低应变值进行极低剪切的振荡测试，以模拟静态特性；第二步，使用(yòng)高剪切速率进行强烈剪切的旋转测试，以模拟使用(yòng)期间样品的结构分(fēn)解；第三步，使用(yòng)与第一步测量段相同的線(xiàn)性黏弹區(qū)的低应变值，以模拟静态时的结构恢复[26]。在两个进行振荡的测量段中(zhōng)，使用(yòng)相同的角频率进行测试。在三段法测试触变性的研究中(zhōng)，恢复后形成的體(tǐ)系结构与原體(tǐ)系可(kě)能(néng)不同，即在流变學(xué)曲線(xiàn)中(zhōng)表现為(wèi)剪切速率上升和降低前后，曲線(xiàn)并不重合，形成触变环，其面积越大，表明触变性越大[27]。吴晓鸾等[28]研究了不同类型的眼用(yòng)制剂，发现其均具(jù)有(yǒu)较强触变性，表现為(wèi)在低剪切时具(jù)有(yǒu)较高黏度，在高剪切时黏度较低，随后恢复低剪切时，黏度也随之恢复。这种流变學(xué)性质(zhì)将有(yǒu)助于产(chǎn)品的使用(yòng)，刚滴入眼睛时，眼睑的快速剪切使产(chǎn)品的黏度降低，有(yǒu)利于制剂的充分(fēn)涂布；当眼睑停止剪切时，产(chǎn)品的黏度逐渐恢复，保证药物(wù)的長(cháng)时间停留，利于更好地发挥药效。

描述触变性流體(tǐ)的流变行為(wèi)时，可(kě)以选择适当的本构模型。本构模型是表示流體(tǐ)本构关系的物(wù)理(lǐ)模型，本构关系可(kě)以将描述连续介质(zhì)变形的参量与描述内力的参量相联系，是流體(tǐ)宏观力學(xué)性能(néng)的综合反映。不同类型流體(tǐ)的触变性可(kě)以不同的本构模型来描述：（1）对于无弹性、无屈服应力的流體(tǐ)，可(kě)用(yòng)Moore模型、幂率模型和Cross模型来表征其触变行為(wèi)；（2）具(jù)有(yǒu)屈服应力流體(tǐ)的触变行為(wèi)可(kě)用(yòng)Worrall-Tuliani模型、双線(xiàn)性模型和幂率模型来表征其触变行為(wèi)；（3）对于同时具(jù)有(yǒu)黏弹性和触变性行為(wèi)的流體(tǐ)，可(kě)以采用(yòng)结构网络模型、Quemada模型来表征其触变行為(wèi)[29]。Razavi等[26]测定了Salep和Balangu样品的剪切应力-剪切速率曲線(xiàn)，使用(yòng)二阶结构动力學(xué)模型、Weltman模型、一阶应力衰减模型来描述触变性，经拟合程度（R2）对比，最终选用(yòng)具(jù)有(yǒu)非零稳态应力的一阶应力衰减模型（R2>0.96），通过此模型可(kě)得到屈服应力、平衡应力等参数，以此进一步优化处方和制备方法。

1.4 蠕变

蠕变是指对物(wù)质(zhì)附加一定应力时，其随着时间变化表现為(wèi)一定的伸展性或形变，是材料的缓慢变形[30]。只要所施加的应力与相应应变成一定的比例，黏弹性的相关理(lǐ)论——Boltzmann 叠加原理(lǐ)就可(kě)以应用(yòng)于蠕变实验中(zhōng)[31-33]。它是测试皮肤外用(yòng)制剂黏弹性最為(wèi)简便的方法之一。皮肤外用(yòng)制剂的蠕变曲線(xiàn)通常可(kě)分(fēn)為(wèi)3个區(qū)域：（1）瞬时弹性區(qū)域，代表一级结构键的弹性拉伸；（2）弯曲的黏弹性區(qū)，表示由于二级键的断裂和重整以及黏性流动而产(chǎn)生的晶體(tǐ)或液滴的取向，所有(yǒu)键都不会以相同的速率断裂和重整，并且将存在较宽范围的延迟时间（即黏度与弹性之比）；（3）应力消除后，应变的响应称為(wèi)恢复曲線(xiàn)，瞬时弹性區(qū)域和黏弹性區(qū)域分(fēn)别全部或部分(fēn)恢复，黏性區(qū)域无法恢复[34]。

样品的“蠕变-恢复”特性测定分(fēn)两步完成，首先保持应力恒定，随时间的变化，逐渐改变应变，这一步骤称為(wèi)蠕变；随后将应力全部或部分(fēn)解除，观察已发生的应变随时间的变化，这一步骤為(wèi)恢复。“蠕变-恢复”测试可(kě)以反映低速下产(chǎn)品的黏弹性特征，零黏度应力测定可(kě)以反映产(chǎn)品的储存稳定性和剪切后结构的可(kě)恢复性。其中(zhōng)，变形量越低，表明分(fēn)散體(tǐ)系越稳定；如果样品在短时间内表现出较大的形变，表明产(chǎn)品的弹性较好；在测定中(zhōng)的变形量较小(xiǎo)，表明产(chǎn)品的稳定性更佳[35]。Eccleston 等[30]研究了不同处方的西托醇乳膏的蠕变性质(zhì)，发现其蠕变行為(wèi)差异较大，且不同贮存时间的各处方的蠕变行為(wèi)也表现出较大差异，因此可(kě)将蠕变行為(wèi)作(zuò)為(wèi)处方筛选的重要依据。Korhonen 等[33]研究了不同类型表面活性剂（如脱水山(shān)梨糖醇单酯、脱水山(shān)梨糖醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯和单油酸酯等）对乳膏性质(zhì)的影响，测定了不同处方乳膏的流变性质(zhì)，并使用(yòng) Burger 模型和 Maxwell 模型对蠕变测定结果进行分(fēn)析，结果显示表面活性剂的双键结构可(kě)能(néng)会降低乳膏的弹性，且随表面活性剂烷基链的增長(cháng)和用(yòng)量的增加，乳膏的弹性增加，其稳定性也更好。

稳态流变學(xué)测试中(zhōng)，其终点施加的应力往往已遠(yuǎn)大于線(xiàn)性黏弹區(qū)所对应的应力，在此应力条件下，样品结构会受到破坏或重排，而动态流变测试由于施加的应力较小(xiǎo)，通常认為(wèi)其对样品不具(jù)有(yǒu)破坏性，而动态流变學(xué)主要评估在小(xiǎo)幅度应力下样品的黏弹性[36]。另外，对于具(jù)有(yǒu)显著触变性的流體(tǐ)，在进行流变學(xué)研究时，因其具(jù)有(yǒu)时间依赖性的剪切变稀或变稠行為(wèi)，导致简单的稳态剪切方法无法准确测定样品在某一剪切速率下的动力黏度，就需要进行动态即振荡剪切条件下的流变學(xué)性质(zhì)研究[37]。

动态流动分(fēn)析是对样品施加正弦剪切应变，研究样品在交变外力或应力作(zuò)用(yòng)下的流变特性，主要测定流體(tǐ)的储能(néng)模量 G′、损耗模量 G″与复数黏度 η*。模量与制剂的稳定性相关，Okuro 等[38]在选择十六烷作(zuò)為(wèi)油相成分(fēn)时，凝胶的弹性模量為(wèi)3.0 ×106 Pa，黏性模量為(wèi)3.0 ×105 Pa；而选择中(zhōng)链甘油三酸酯作(zuò)為(wèi)油相成分(fēn)时，凝胶的弹性模量為(wèi)2.7 ×104 Pa，黏性模量為(wèi)4.0 ×103 Pa，表明低极性的油相成分(fēn)可(kě)以显著提高凝胶的稳定性；同时发现低极性组分(fēn)对凝胶的热稳定有(yǒu)较大改善。陈倩倩等[23]研究了卡波姆980和981不同比例对双唑泰凝胶的影响，发现随卡波姆980比例的增加，凝胶的弹性模量和黏性模量均有(yǒu)较大提高，體(tǐ)系的稳定性大大增强。陈丹等[39]发现布洛芬乳膏的储存模量和黏性模量均较大，在贮存期间，乳膏的内部胶网结构具(jù)有(yǒu)较大的抵抗外力而不发生形变的能(néng)力，可(kě)以長(cháng)时间维持较高的弹性。吴晓鸾等[15]研究了卡波姆眼用(yòng)凝胶剂的动态流变學(xué)性质(zhì)，在低剪切时，凝胶的弹性模量大于黏性模量，即在静止状态时制剂不易流动；在高剪切时，凝胶的黏性模量大于弹性模量，即在使用(yòng)过程中(zhōng)，制剂的黏附力更强，这两种性质(zhì)均保证了卡波姆凝胶剂的稳定性和药效的发挥。

复数黏度与很(hěn)多(duō)高分(fēn)子體(tǐ)系稳态剪切的动力黏度具(jù)有(yǒu)相关性，其定义為(wèi)：𝜂∗ = √(𝐺′⁄𝜔)2 + (𝐺″⁄𝜔)2，其中(zhōng)ω為(wèi)角频率，复数黏度本身是線(xiàn)性行為(wèi)，小(xiǎo)振幅的振荡剪切流动对流體(tǐ)中(zhōng)的结构仅有(yǒu)微小(xiǎo)的扰动，没有(yǒu)强剪切流动对结构造成的破坏，故复数黏度更能(néng)反应流體(tǐ)的流变性质(zhì)[40]。

在动态流变學(xué)研究中(zhōng)，当对样品施加的应变或应力在一定范围内时，样品产(chǎn)生的形变能(néng)够完全恢复，即其结构未受到破坏，此应变或应力區(qū)间為(wèi)線(xiàn)性黏弹區(qū)；当应变或应力超出此范围，样品的结构就会发生相应变化[20]。通常，可(kě)以通过应力扫描确定样品的線(xiàn)性黏弹區(qū)；选择在線(xiàn)性黏弹區(qū)的应力，通过改变频率或温度，进行频率扫描或温度扫描，进一步剖析样品的流变性质(zhì)。

2.1 应力扫描

应力扫描是固定扫描频率，使应变呈振幅逐渐改变的正弦变化（一般為(wèi)由小(xiǎo)到大的阶梯式变化，常用(yòng)0.01% ~ 100%），记录应变与弹性模量或黏性模量的关系曲線(xiàn)，结果通常采用(yòng)对数变化。

对皮肤外用(yòng)制剂进行应力扫描，可(kě)以得到的参数有(yǒu)：（1）样品强度：即 Gˊ、G"的绝对值大小(xiǎo)，以及二者的相对大小(xiǎo)，代表了样品的状态（胶體(tǐ)还是流體(tǐ)）、强度（软硬）；（2）線(xiàn)性黏弹區(qū)：通常选择Gˊ函数的曲線(xiàn)计算線(xiàn)性黏弹區(qū)范围[26]。在線(xiàn)性黏弹區(qū)内，储能(néng)模量与损耗模量与应变无关，其仅与分(fēn)子结构相关。具(jù)有(yǒu)较宽線(xiàn)性黏弹區(qū)域的样品抵抗外部应力的能(néng)力越大，稳定性也越好；（3）屈服应力：应力扫描中(zhōng)，線(xiàn)性黏弹區(qū)边界处的剪切应力為(wèi)屈服应力；（4）流动点：当線(xiàn)性區(qū)内G′>G″时，在应变扫描的曲線(xiàn)上G′、G″通常会有(yǒu)一个交点，即流动点，流动点是损耗模量G″等于存储模量G′时所对应的剪切应力，也是其固體(tǐ)结构开始流动时所需的临界剪切应力[41]，当所施加的应力超过流动点时，样品的微观结构会发生不可(kě)逆的变形[42]；较大的流动点是样品在更大程度上抵抗外部应力的标志(zhì)，也是稳定性更好的标志(zhì)[43]。Kamal等[21]发现睾酮透皮凝胶中(zhōng)乙醇的用(yòng)量為(wèi)30%时，凝胶的流动点為(wèi)200%；乙醇含量為(wèi)0.5%时，流动点為(wèi)100%。屈服值随乙醇含量的增加而增加，且当乙醇含量為(wèi)30%时，凝胶的物(wù)理(lǐ)稳定性最佳。这些参数均可(kě)作(zuò)為(wèi)皮肤外用(yòng)制剂的质(zhì)量控制参数，用(yòng)于指导处方和工(gōng)艺参数的摸索。

2.2 频率扫描

频率扫描是应力呈固定振幅正弦变化（在線(xiàn)性區(qū)内），逐渐改变振荡频率（一般為(wèi)由大到小(xiǎo)的阶梯式变化，常用(yòng)100 ~ 0.1 rad/s），记录频率与模量的关系曲線(xiàn)，结果通常采用(yòng)对数变化，可(kě)以反映样品性质(zhì)与时间尺度的关系。频率扫描可(kě)以获得制剂的G′、G″和损耗因子tanб （G″与 G′的比值）等参数。高频率扫描段可(kě)以表征样品在受到短时间（正弦波的振荡周期短）应变或应力时的响应状态，用(yòng)来模拟皮肤外用(yòng)制剂在使用(yòng)过程中(zhōng)的挤出、涂抹等行為(wèi)；低频率扫描段可(kě)以表征样品在受到長(cháng)时间（正弦波的振荡周期長(cháng)）应变或应力时的响应状态，用(yòng)来模拟制剂在贮存过程（受到的剪切力较小(xiǎo)）中(zhōng)的稳定性。频率扫描可(kě)以指导制剂制备过程中(zhōng)工(gōng)艺参数的筛选，如乳膏在制备过程中(zhōng)的均质(zhì)转速、均质(zhì)时间等参数会对产(chǎn)品的G′、G″等产(chǎn)生较大影响，因此可(kě)以通过监控流变行為(wèi)来调整工(gōng)艺参数，以达到目前产(chǎn)品的高效开发和质(zhì)量可(kě)控。

吴晓鸾等[44]对普罗雌烯乳膏进行频率扫描，结果显示随振荡频率的增大，弹性模量和黏性模量均逐渐增大。弹性模量一直大于黏性模量，说明普罗雌烯乳膏在静置状态下的性质(zhì)稳定，便于贮存，且在较高剪切状态下也较稳定。另外，复数黏度随振荡频率的增大而下降，表明乳膏為(wèi)剪切变稀的非牛顿流體(tǐ)。Chegini 等[45]对眼部注射用(yòng)交联黄芪酸水凝胶进行频率扫描，发现弹性模量和黏性模量显示出对频率的依赖性，且随频率的增加呈现上升趋势，但弹性模量在14 ~ 249 Pa 之间均高于黏性模量，损耗因子对频率的增加均小(xiǎo)于1，表明在線(xiàn)性區(qū)内，凝胶主要表现為(wèi)弹性，整个系统表现為(wèi)固體(tǐ)随频率变化显示出可(kě)变的黏度特性。林國(guó)钡等[46]研究了不同辅料对压敏胶流变性能(néng)的影响。在压敏胶中(zhōng)添加促渗透剂肉豆蔻酸异丙酯时，发现低频率下的弹性模量和复数黏度降低，导致贴剂的持黏性降低；而在处方中(zhōng)添加抑晶剂共聚维酮S-630 时，发现低频率下的弹性模量和复数黏度增高。因此，在贴剂的处方开发中(zhōng)，可(kě)以通过调整促渗透剂和抑晶剂，或者调整其他(tā)辅料，以达到期望的流变性质(zhì)。

2.3 温度扫描

温度扫描是选择在線(xiàn)性黏弹區(qū)范围内的某个应变条件下，固定振荡频率，考察储存模量、黏性模量和复数黏度随实验温度的变化，有(yǒu)助于确定样品在不同温度下的流变學(xué)性质(zhì)变化情况。如阴道用(yòng)乳膏剂的开发过程中(zhōng)，需研究乳膏在阴道温度和储存温度下的流变性质(zhì)，以确保制剂在使用(yòng)过程中(zhōng)的患者顺应性和良好的储存稳定性，此时可(kě)以通过温度扫描判断乳膏在较大温度范围内的流变性质(zhì)变化，以用(yòng)于指导制剂的开发。吴晓鸾等[44]进行温度扫描后发现，普罗雌烯乳膏的G′、G″、η*等参数在温度高于35 ℃时出现整體(tǐ)下降的趋势，表明普罗雌烯乳膏在室温条件下较稳定，而其性质(zhì)、结构等在温度较高时会发生变化，应该在室温条件下储存。王珊珊等[47]使用(yòng)温度扫描测定了雌二醇阴道用(yòng)生物(wù)黏附性温敏型凝胶的相转变温度，结果显示凝胶的相转变温度為(wèi)30.5 ℃；当温度较低时，G″>G′，即凝胶呈自由流动的液體(tǐ)状，而温度较高时，G′>G″，即凝胶呈固體(tǐ)形态；此行為(wèi)可(kě)使凝胶在给药器具(jù)内具(jù)有(yǒu)良好的流动性，在阴道给药时有(yǒu)利于凝胶的铺展，作(zuò)用(yòng)一定时间后，凝胶可(kě)粘附在阴道内壁，持续发挥药物(wù)作(zuò)用(yòng)。

3.1 数學(xué)模型

在对物(wù)质(zhì)的流变學(xué)特征进行测定后，可(kě)以使用(yòng)数學(xué)模型对测定结果进行拟合，寻找与样品的流变學(xué)特征相吻合的数學(xué)模型，计算出可(kě)以表征样品流变學(xué)特征的关键参数。在稳态流变學(xué)研究中(zhōng)，目前常用(yòng)的流变學(xué)数學(xué)模型有(yǒu)Power Low 模型、Bingham模型、Herschel-Bulkley模型和Carreau/Yasuda模型[48]。

3.2 数學(xué)模型的选择

对流变學(xué)数据进行多(duō)种数學(xué)模型拟合后，一般通过拟合程度R2来选择最适宜的数學(xué)模型。Zamani 等[49]在对荨麻种子胶分(fēn)散體(tǐ)的流变曲線(xiàn)数据进行不同种数學(xué)模型的拟合，发现Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999之间，為(wèi)最优选择。Panea等[48]使用(yòng)了Bingham、Casson、Ostwald-de Waele和 Herschel-Bulkley等模型对新(xīn)型胶原蛋白-右旋糖酐-氧化锌复合材料的流变學(xué)数据进行拟合，发现Herschel-Bulkley 模型的R2在0.9931 ~ 0.9976 之间，為(wèi)最优选择。Ghica等[50]荨麻籽胶的流变學(xué)数据进行拟合，发现相比于Casson 和 Ostwald-de Waele模型，Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999 之间，為(wèi)最合适模型，并确定了模型中(zhōng)各参数的范围。

在半固體(tǐ)制剂的研发过程中(zhōng)，表面活性剂种类和用(yòng)量、制备过程中(zhōng)油相加入水相的速度、均质(zhì)速度及其时间等均可(kě)能(néng)对流变學(xué)性质(zhì)产(chǎn)生较明显差异，因此测定不同流变學(xué)参数可(kě)以迅速和精(jīng)准地反映皮肤外用(yòng)制剂的内部行為(wèi)，可(kě)作(zuò)為(wèi)制剂处方和制备工(gōng)艺的有(yǒu)力區(qū)分(fēn)工(gōng)具(jù)。同时，流变學(xué)性质(zhì)还可(kě)以指导制剂的稳定性，良好的流变性质(zhì)可(kě)在较大程度上保证制剂具(jù)有(yǒu)较好的物(wù)理(lǐ)稳定性和贮存稳定性。

目前，流变學(xué)研究主要集中(zhōng)应用(yòng)于化工(gōng)和食品领域，國(guó)内在药學(xué)领域方面较少深入研究，但其已受到药學(xué)界的广泛关注，且愈发成為(wèi)皮肤外用(yòng)制剂研发过程中(zhōng)的关键参数。然而，制剂中(zhōng)处方和工(gōng)艺对流变學(xué)性质(zhì)的影响机制还未有(yǒu)较深入研究，且与其他(tā)关键质(zhì)量属性的联系也尚未进行深入研究。因此，需要深入探究流变學(xué)性质(zhì)的形成机制，研究其与制剂其他(tā)关键参数的相关性，通过详细的风险评估及分(fēn)析，进行合理(lǐ)的处方和工(gōng)艺设计，从而实现产(chǎn)品流变學(xué)的“可(kě)设计化”。